Matriz Extracelular: Arquitetura Dinâmica da Vida Celular e Suas Implicações em Doenças do Sistema Nervoso

 Bruno Gaidargi, Victor Ricardo Cândido Torres da Silva, Tabata Bustos, Heloísa Belem, Marcela Bermúdez Echeverry

Ilustração: Débora Sterzeck Cardoso

Laboratório de Neurofarmacologia do Sistema Motor / Centro de Matemática, Computação e Cognição / Universidade Federal do ABC

Em 1882, Camillo Golgi, um dos principais nomes da Neurociência, descobriu uma estrutura fundamental para o funcionamento celular. Anos mais tarde, Ramon y Cajal cometeu um de seus raros equívocos e considerou-a como um artefato, ou um mero resíduo sem um papel funcional significativo¹. Estamos falando da Matriz Extracelular (MEC), uma rede de macromoléculas que preenchem o espaço extracelular e contribui para uma infinidade de processos biológicos, como a regulagem da adesão e da sinalização celular que auxilia no desenvolvimento de todos os tecidos². Alvo de um crescente número de pesquisas, essa complexa rede vem demonstrando um potencial cada vez maior para a explicação e o entendimento de processos neurais e de diferentes tipos de neuropatologias⁴. Apesar de ser essencial para diferentes estruturas do nosso corpo, os cientistas recentemente começaram a focar no seu papel dentro do sistema nervoso e na importância do seu funcionamento em processos neuronais, como na plasticidade sináptica^5,9, no sistema de memórias e traumas⁶, no neurodesenvolvimento⁷ e na relação direta com processos cognitivos superiores⁸.

Responsável por compor cerca de 40% do volume cerebral em desenvolvimento e 20% do cérebro adulto³, a MEC dentro do SNC é conhecida por desempenhar papeis estruturais e funcionais. Um conceito que vem ganhando cada vez mais destaque é a sinapse tetrapartite, que engloba tanto a matriz extracelular como as células da glia na fisiologia complexa de uma sinapse^5,9. Além disso, a natureza tridimensional da MEC é responsável por garantir uma forma estrutural bem definida no ambiente celular. Sem ela, seríamos apenas uma massa amorfa de células².

A MEC é composta principalmente de proteínas fibrosas, como o colágeno, que garante sua estrutura; por glicosaminoglicanos (GAGs), como os sulfatos de condroitina e o ácido hialurônico; e pelas proteínas de adesão¹⁵. No SNC, manipular essas estruturas pode resultar na recuperação de lesões medulares, na restauração da dominância ocular, na extinção de memórias de medo e na prevenção contra a recaída ao uso de drogas de abuso, por exemplo. Há três principais formas de manipular a MEC: pela intervenção genética, pelo controle das enzimas endógenas que degradam seus componentes e pela aplicação de um fármaco que desmembra a matriz¹⁶.

A composição da matriz do sistema nervoso central (SNC) muda dinamicamente durante o desenvolvimento e constitui diferentes compartimentos nas áreas do SNC, que atuam de formas distintas entre si. O primeiro deles é a membrana basal, que se desenvolve no período de angiogênese e se forma em paralelo com os vasos sanguíneos. Essa estrutura tem um papel crucial na formação e manutenção da barreira hematoencefálica (BHE). Ela conecta o compartimento de células endoteliais aos pés dos astrócitos, estruturando assim a BHE¹⁰. Num quadro de isquemia cerebral, a membrana basal se rompe, provavelmente pela atuação descontrolada de enzimas que clivam os componentes da matriz, expondo a BHE e os microvasos e promovendo hemorragia ou edema¹¹. O segundo e talvez mais importante tipo de MEC são as redes perineuronais (RPNs). Essas redes são um tipo especializado de matriz altamente condensada que circunda sobretudo o soma de interneurônios gabaérgicos que expressam parvoalbumina, mas também são encontradas em volta de alguns neurônios piramidais⁵. Seu principal ponto de interesse é devido sua atuação direta no fino balanço excitatório/inibitório do SNC, cujo comprometimento está associado à maioria das neuro e psicopatologias. As RPNs são detectadas pela primeira vez relativamente tarde no desenvolvimento, durante períodos críticos de maturação sináptica, atuando para o fechamento desse período e consolidando um circuito sináptico. Acredita-se que essas redes também atuem na estabilização sináptica, neuroproteção e no tamponamento iônico¹². Alterações críticas nas RPNs no SNC adulto podem causar um nível aberrante de sinapses, podendo levar a um quadro epiléptico¹³. Além disso, diferentes estudos têm mostrado como as RPNs estão envolvidas no contexto de abuso pelo uso de substâncias. Um estudo feito por Xue e colaboradores¹⁴ demonstrou que aplicar a enzima condroitinase ABC (ChABC), que digere os principais componentes da MEC, para degradar as RPNs na amígdala de roedores antes do processo de extinção do uso de drogas atenuou a reintegração – ou recaída – posterior. O tratamento com ChABC resultou em níveis mais elevados de proteína de BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), GluR1 e GluR2 (receptores glutamatérgicos) na amígdala após a extinção do comportamento de uso abusivo de morfina, sugerindo um papel da MEC para a regulação dessas proteínas na consolidação da memória de extinção.

O terceiro tipo de MEC é a Matriz Perissináptica Difusa (ou Matriz Intersticial), que compõe a maior parte da MEC no SNC e atua circundando sinapses e participando da sinaptogênese e da plasticidade. Seus componentes são frequentemente modulados pelas metaloproteinases de matriz (MMPs), enzimas endógenas normalmente secretadas pela microglia que atuam de forma dependente de experiência para mudar a conformação da MEC^4,15.

Estudos vêm demonstrando o importante papel da MEC em diversas patologias e transtornos do sistema nervoso, como depressão, esquizofrenia, transtorno bipolar, isquemia, esclerose lateral amiotrófica, transtorno do espectro autista, epilepsia, condições como hipóxia e uma série de outros problemas⁴. No cérebro, a MEC desempenha um papel crucial na neurodegeneração, com o comprometimento levando à perda sináptica e neuronal em vários distúrbios. Em doenças como Alzheimer e Parkinson, a MEC está associada influenciando a expressão gênica, a remodelação de proteínas e glicoproteínas, e a interação celular, contribuindo para a disfunção sináptica e neuronal¹⁷.

Na doença de Alzheimer, a MEC está envolvida na geração e degradação de placas de amiloide-β, produção de proteína Tau, resposta ao estresse oxidativo e resposta inflamatória¹⁸. Já na doença de Parkinson, proteínas como colágenos, fibronectina e tenascinas são diferencialmente expressas¹⁹. Alterações na expressão de genes associados à MEC são observadas em várias outras doenças neurodegenerativas, uma vez que também desempenha um papel crucial na neuroproteção e na plasticidade neural através da formação de redes perineuronais (PNNs)²⁰.

Alterações nos proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPGs) após lesões neurais, como na esclerose múltipla e lesão da medula espinhal, podem inibir a reparação da mielina¹⁰. O fator de transcrição HIF-1, induzido em resposta à hipóxia, regula a expressão de genes da MEC, sugerindo que a hipóxia pode contribuir para a remodelação da MEC em condições de doença. A microglia pode modular as RPNs tanto em estados saudáveis quanto doentes, influenciando a regulação da MEC através das enzimas, sobretudo metaloproteinases, que modelam a estrutura da matriz⁴.

Os estudos sobre o uso da ChABC na recuperação de lesões na medula espinhal têm mostrado resultados promissores em modelos animais, especialmente em ratos. Um estudo sistemático e meta-análise indicou que a terapia com ChABC resultou em uma melhora significativa na função locomotora em ratos com lesão na medula espinhal, observada a partir de 7 dias após o tratamento e mantida por até 28 dias²¹. Outro estudo demonstrou que o tratamento com ChABC promoveu a regeneração de projeções sensoriais ascendentes e axônios do trato corticoespinal descendente, além de restaurar a atividade pós-sináptica abaixo da lesão, promovendo a recuperação funcional de comportamentos locomotores e proprioceptivos²².

Vemos então que a MEC desempenha um papel crucial na regulação de diversos processos celulares, tornando-se destaque em pesquisas neurobiológicas e farmacológicas. No entanto, a replicação precisa das condições da MEC in vitro apresenta várias limitações que podem impactar a validade dos estudos e aplicações terapêuticas. Modelos in vitro incluem a dificuldade em replicar a complexidade estrutural e bioquímica do ambiente nativo, a falta de propriedades dinâmicas e a incapacidade de vascularização adequada²³. Portanto, o uso de modelos animais continua sendo a melhor via para esse tipo de estudo. 

A manipulação da MEC, por meio de intervenções genéticas ou farmacológicas, oferece um caminho promissor para a regeneração de tecidos nervosos e a modulação de memórias e comportamentos. No campo da neurofarmacologia, a MEC se destaca como um alvo terapêutico crucial, abrindo novas possibilidades para o tratamento de doenças neurodegenerativas e lesões neurais. Além disso, buscar entender a complexidade de seu dinamismo pode elucidar a respeito de diversos processos estruturais e fisiológicos do SNC.

REFERÊNCIAS

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